劑量一般根據(jù)每一種類固醇所要注射部位的體表面積來確定。對(duì)于估算劑量，這里提出了指導(dǎo)性建議（以使用潑尼松龍叔丁乙酯懸濁液為參考）如手和足的小關(guān)節(jié)為2.5-10mg；對(duì)中等大小的關(guān)節(jié)，如肘關(guān)節(jié)和腕關(guān)節(jié)為10-25mg，膝關(guān)節(jié)、距小腿關(guān)節(jié)和肩關(guān)節(jié)為20-50mg；髖關(guān)節(jié)為25-40mg。注射間隔時(shí)間越長越好，最短的注射間隔時(shí)間為4周。

（一）關(guān)節(jié)內(nèi)注射

關(guān)節(jié)內(nèi)皮質(zhì)類固醇注射目的就是使局部作用最大化，全身作用最小化。主要用于骨關(guān)節(jié)病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的輔助治療。關(guān)節(jié)內(nèi)類固醇作用的幾種機(jī)制是：抑制血管形成，減少中性粒細(xì)胞移行到關(guān)節(jié)，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。

類固醇可以注射到關(guān)節(jié)內(nèi)、囊內(nèi)和腱鞘內(nèi)。盡管注射用的類固醇應(yīng)用非常廣泛，但是對(duì)其在不同情況下作用機(jī)制了解得很少。

治療的效果取決于對(duì)關(guān)節(jié)的處理。盡管有許多無對(duì)照的研究報(bào)道，但是一些有限的對(duì)照研究認(rèn)為使用關(guān)節(jié)內(nèi)注射類固醇對(duì)治療髖和膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)病沒有長期效果。關(guān)節(jié)內(nèi)注射皮質(zhì)類固醇可能還要承擔(dān)一些明顯的不良反應(yīng)帶來的風(fēng)險(xiǎn)，這包括類固醇性關(guān)節(jié)病、全身吸收后的一些反應(yīng)、面部潮紅、對(duì)關(guān)節(jié)內(nèi)韌帶的不利作用、醫(yī)源性感染、皮膚的改變、糖尿病患者的高血糖等。文獻(xiàn)中沒有確切證據(jù)來支持皮質(zhì)類固醇可導(dǎo)致關(guān)節(jié)病，因?yàn)槎鄶?shù)文獻(xiàn)中認(rèn)為關(guān)節(jié)內(nèi)注射類固醇既對(duì)關(guān)節(jié)軟骨有好的一面，也有不利的方面。這主要是因?yàn)殡y以辨別關(guān)節(jié)病是繼發(fā)于這種原因或作用，還是原來疾病病程中的自然進(jìn)展。正確地使用關(guān)節(jié)內(nèi)注射用法應(yīng)該是：避免反復(fù)的關(guān)節(jié)內(nèi)注射，負(fù)重的關(guān)節(jié)應(yīng)該在注射后休息大約24h。

（二）關(guān)節(jié)周圍注射

韌帶、肌腱、滑膜囊炎癥經(jīng)常是特發(fā)性、自限性的，從臨床經(jīng)驗(yàn)看這些病非常適合局部皮質(zhì)類固醇注射治療。最常用于類固醇注射治療的韌帶，包括肘關(guān)節(jié)的內(nèi)側(cè)副韌帶、膝關(guān)節(jié)的周圍韌帶以及踝關(guān)節(jié)韌帶。由于控制了由炎癥介導(dǎo)的疼痛，患者可以更早地活動(dòng)并且可以使愈合加快。韌帶注射主要是將藥物注射到韌帶周圍，而不是將藥物直接注射到韌帶內(nèi)。韌帶注射類固醇的主要并發(fā)癥是韌帶斷裂。這是因?yàn)檠装Y過程是正常愈合過程中的第一期反應(yīng)，而類固醇這種抗炎作用可能會(huì)對(duì)這個(gè)過程造成不利影響。此外，類固醇還能夠干擾膠原的合成，這是另一個(gè)妨礙韌帶愈合的機(jī)制，因?yàn)轫g帶干重中的主要成分是膠原組織。生物力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，雖然用類固醇治療急性損傷的韌帶與沒有用類固醇治療的韌帶具有相同的張力強(qiáng)度，但是在較輕的負(fù)荷下容易發(fā)生斷裂。相同的情況還會(huì)發(fā)生在韌帶損傷后7天注射類固醇，而此時(shí)炎癥過程已接近結(jié)束。這就說明類固醇除阻礙炎癥反應(yīng)之外，還有其他不利的機(jī)制在起作用。臨床上韌帶損傷后注射類固醇引起的反應(yīng)是不同的，對(duì)于在韌帶損傷后使用類固醇，既有支持也有反對(duì)的臨床研究。

肌腱炎和腱鞘炎對(duì)類固醇注射的反應(yīng)也是多種多樣的。與韌帶一樣，應(yīng)該將藥物注射到肌腱的周圍或鞘內(nèi)，而不要將藥物直接注射到肌腱本身上，對(duì)拇指和手指屈肌腱腱鞘炎的研究比較深入，有報(bào)告認(rèn)為注射后反應(yīng)非常好，95以上的患者病情好轉(zhuǎn)。治療效果最好的出現(xiàn)在單個(gè)手指發(fā)病不超過4個(gè)月。肱骨外上髁炎被認(rèn)為是類固醇注射后反應(yīng)差異較大的。注射后早期其有效率非常高，但是病情經(jīng)常出現(xiàn)反復(fù)。局部注射類固醇用來治療跟腱炎一直還有爭議。

唯一的一項(xiàng)隨機(jī)的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，使用皮質(zhì)類固醇激素同使用安慰劑在療效上沒有明顯差別。同韌帶一樣，也會(huì)發(fā)生肌腱斷裂。但是還沒有正式發(fā)表過嚴(yán)格評(píng)價(jià)使用類固醇注射的危險(xiǎn)性的研究報(bào)告。有些研究認(rèn)為類固醇注射在治療肩袖損傷方面可以緩解疼痛，但是在另一個(gè)研究中就發(fā)現(xiàn)使用類固醇和安慰劑之間沒有任何不同。

（三）脊髓損傷治療中的應(yīng)用

脊髓損傷時(shí)采用一些藥物治療對(duì)患者有好處。在這些患者中使用類固醇藥物，是考慮到水腫在脊髓損傷中起到相當(dāng)重要的作用，臨床上最初觀察到腦腫瘤患者使用皮質(zhì)類固醇激素后腦水腫明顯減退。在一個(gè)隨機(jī)雙盲的前瞻性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在脊髓損傷后8h內(nèi)接受甲潑尼龍注射的患者并持續(xù)使用24h，神經(jīng)的功能要好于沒有接受治療的患者。最初的劑量是30mg/kg，隨后每小時(shí)的劑量是5.4mg/kg，并持續(xù)23h，這是國家脊髓急性損傷研究會(huì)（NASCIS)提供的建議。

五、非類固醇抗炎藥

非類固醇抗炎藥（NSAIDS)常用于治療風(fēng)濕病和局部軟組織損傷，這些疾病的疼痛主要是和炎癥發(fā)展程度有關(guān)。這類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)不相同，作用機(jī)制也不同。非類固醇抗炎藥的一個(gè)作用機(jī)制是抑制環(huán)氧合酶（C0X)活性，C0X可催化花生四烯酸生成各種生理上重要的物質(zhì)，包括前列腺素和血栓素。通過阻止前列腺素的合成，這類藥物發(fā)揮其止痛和抗炎作用。前列腺素本身產(chǎn)生的疼痛并不是很重要，但它可以加強(qiáng)其他炎癥介質(zhì)產(chǎn)生疼痛的效果。前列腺素還可以使血管舒張，使血管的通透性增加。盡管這類藥物不能抑制炎癥反應(yīng)中其他介質(zhì)的產(chǎn)生，但是它能減弱這些反應(yīng)使臨床炎癥反應(yīng)減輕。

最近確定了2種C0X的亞型，分別被命名為C0X-1、C0X-2。C0X-1是很多類型組織的主要表達(dá)酶，它在維持胃黏膜的形態(tài)、調(diào)節(jié)腎臟血流、影響血小板凝聚等方面的作用已經(jīng)被證實(shí)。相反，C0X-2主要是介導(dǎo)疼痛和炎癥反應(yīng)的誘導(dǎo)酶。這個(gè)發(fā)現(xiàn)引起了廣泛的注意，研究者希望能夠發(fā)現(xiàn)一種化合物來選擇性阻止疼痛和炎癥反應(yīng)而不引起內(nèi)環(huán)境的功能改變。認(rèn)為這2種C0X活性的差別是因?yàn)樵谄浠钚圆课坏囊粋€(gè)氨基酸的不同造成的：C0X-1是異亮氨酸（isoleucine)，而C0X-2是織氨酸（valine)。氨基酸的不同導(dǎo)致構(gòu)象的差異，使特殊的較大的C0X-2抑制劑很容易接近。目前，僅抑制C0X-2作用的藥已經(jīng)被開發(fā)出來并通過測(cè)試。常規(guī)的既抑制C0X-1作用又抑制C0X-2作用的抗炎藥物稱為非類固醇抗炎藥，而選擇性抑制C0X-2的藥物被稱為C0X-2抑制劑。

在使用非類固醇抗炎藥時(shí)，藥物毒性是主要的禁忌證。大約20使用過這類藥物的患者有過中毒的經(jīng)驗(yàn)。藥物引起毒性不良反應(yīng)部分是由于患者長時(shí)間大劑量使用藥物所致，主要發(fā)生在老年人群（65歲）。最常見的不良反應(yīng)是胃腸道功能紊亂。這類藥物主要通過抑制前列腺素的合成對(duì)胃腸道的黏膜造成損傷，而不是通過直接的侵蝕作用。前列腺素可以抑制胃酸的分泌，增加胃黏膜血流，表現(xiàn)出細(xì)胞保護(hù)作用。前列腺素合成的抑制會(huì)導(dǎo)致胃黏膜出血，胃黏膜的保護(hù)層被破壞，使胃黏膜暴露在胃酸的作用下。另一方面，這類藥物可以減弱血栓素A：的功能，引起血小板黏附和血管收縮功能紊亂。在有胃腸道疾病的患者中，容易導(dǎo)致胃腸道出血，就更限制了這些藥物的使用。那些由于服用這類藥物而導(dǎo)致消化道潰瘍的患者，差不多有20-30需要住院治療。在年齡65歲以上者中，20-30由于消化道潰瘍而死亡的住院患者也多是由于接受了這類藥物的治療。另外一個(gè)主要的不良反應(yīng)是腎中毒性損傷，前列腺素主要在腎髓質(zhì)和腎小球中合成，對(duì)入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈有強(qiáng)烈的血管擴(kuò)張作用，對(duì)調(diào)節(jié)腎血流和腎小球的濾過很重要?；加行呐K、肝臟或是腎內(nèi)疾病者可能引起急性腎衰竭。其他的不良反應(yīng)還有支氣管痙攣、出疹、血小板功能減退、耳鳴、頭痛和肝炎。另外，體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)選擇性非類固醇抗炎藥在關(guān)節(jié)軟骨降解過程中起不同的作用。大多數(shù)非類固醇抗炎藥都發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)，只有少數(shù)沒有不良反應(yīng)，還有一些能夠防止關(guān)節(jié)軟骨降解。

目前使用非類固醇抗炎藥物的主要指征是退化性骨關(guān)節(jié)炎。有很多文獻(xiàn)闡述了不同的非類固醇抗炎藥物的作用效果。非類固醇抗炎藥物的選擇主要取決于患者和醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)、實(shí)驗(yàn)病例以及曾經(jīng)犯過的錯(cuò)誤。在調(diào)換藥物之前，他們至少要試用2-4周。用藥頻率在選擇藥物時(shí)也起到重要作用。經(jīng)常服藥可能會(huì)延緩患者的癥狀，更好地發(fā)揮藥物效果。最近研究表明對(duì)乙酰氨基酚治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎與布洛芬的效果一樣，且更安全。非類固醇抗炎藥物也廣泛用于急性和慢性的軟組織損傷，從肩袖肌腱炎到足底筋膜炎。盡管有些患者出現(xiàn)了癥狀緩解，但是其中的作用機(jī)制還是不很明確。在治療異位骨化中，吲哚美辛被傳統(tǒng)地認(rèn)為是有效的預(yù)防藥；然而，最近的研究對(duì)吲哚美辛治療急性髖臼骨折時(shí)預(yù)防異位骨化的有效性提出了疑問。

C0X-2代謝物主要是調(diào)節(jié)疼痛和炎癥反應(yīng)。一般認(rèn)為C0X-2是一種誘導(dǎo)酶。這意味著C0X-2在相應(yīng)的刺激下有能力通過基因和mRNA編碼對(duì)某種蛋白的表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)。細(xì)胞內(nèi)對(duì)細(xì)胞因子的反應(yīng)使這些特征區(qū)域可以上調(diào)（即表達(dá)增加），如軟骨的巨噬細(xì)胞、滑膜細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，在這些細(xì)胞中產(chǎn)生C0X-2。但對(duì)抗炎藥則表現(xiàn)為下調(diào)（即表達(dá)減少）。C0X-2在腎臟和腦組織內(nèi)有基本（以基率）的表達(dá)，在這些組織的正常發(fā)育過程中起到重要作用。另外，有充足的證據(jù)表明C0X-2抑制劑在阿爾茨海默病以及結(jié)腸癌的病理生理過程中，起到了非常重要的作用。到目前為止，有2種C0X-2抑制劑被FDA批準(zhǔn)使用，它們是：塞來考昔（celecoxib)和羅非考昔（rofecoxib)。在臨床期和m期試驗(yàn)中，cox-2抑制劑在治療骨關(guān)節(jié)炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)可緩解癥狀和體征。其抗炎和止痛效果可以同傳統(tǒng)的非類固醇抗炎藥物相比。在同樣的臨床實(shí)驗(yàn)中，C0X-2抑制劑在對(duì)胃腸毒性、血小板凝聚功能障礙和腎功能減退等不良反應(yīng)方面都同安慰劑組相似。這種新型抗炎藥物有希望成為能夠治療退行性和炎癥性骨關(guān)節(jié)炎的藥物中的一部分，而沒有胃腸功能和血小板功能減退等不良反應(yīng)。這些藥物可能將會(huì)對(duì)臨床治療產(chǎn)生極大的影響，為關(guān)節(jié)炎患者提供安全的治療。但由于C0X-2抑制劑的生理特性還沒有被全部闡明，所以在臨床上還要謹(jǐn)慎使用。

（第五節(jié)）骨科鎮(zhèn)痛藥

疼痛是骨科患者最常見的癥狀。凡因創(chuàng)傷、感染、炎癥、代謝障礙、腫瘤等原因引起骨、關(guān)節(jié)及其周圍軟組織病變均可導(dǎo)致骨科疼痛。鎮(zhèn)痛治療是骨科醫(yī)生經(jīng)常需要處理的臨床問題。

一、鎮(zhèn)痛的意義