第三節(jié) 細胞和組織損傷的修復
第三節(jié) 細胞和組織損傷的修復
機體對細胞和組織損傷所造成的缺損進行修補恢復的過程稱為修復（repair）。在修復過程中，首先通過炎癥反應(yīng)清除壞死的細胞和組織碎片，然后通過完全再生和纖維性修復兩種形式完成損傷后缺損的修復過程。多數(shù)情況下，兩種修復過程同時存在。修復后可完全或部分恢復原有組織的結(jié)構(gòu)和功能。
一、再生
再生（regeneration）是指由損傷灶周圍的同種細胞來修復。再生可分為生理性再生和病理性再生。生理性再生是指在生理過程中，機體有些細胞、組織不斷衰老、消耗，又被同種細胞增生、補充。如表皮的基底細胞不斷增生分化以補充角化脫落的表層細胞；血細胞定期衰老死亡，需要不斷再生補充；子宮內(nèi)膜周期性脫落后可由新生內(nèi)膜替代等。生理性再生始終保持著原有的結(jié)構(gòu)和功能。病理性再生是指在病理狀態(tài)下細胞和組織損傷后發(fā)生的再生。
（一）各種細胞的再生能力
一般而言，低等動物比高等動物再生能力強，幼稚組織比高分化組織再生能力強，平時易受損及在生理狀態(tài)下經(jīng)常更新的組織再生能力強。按照再生能力強弱，可將人體細胞分為以下三類。
1.不穩(wěn)定細胞 這類細胞總在不斷地增生以替代衰亡或被破壞的細胞，如表皮細胞、黏膜被覆的上皮細胞、淋巴及造血細胞和間皮細胞等。這些細胞的再生能力相當強，干細胞的存在是這類組織不斷更新的必要條件。干細胞是個體發(fā)育過程中產(chǎn)生的具有無限或較長時間自我更新和多向分化能力的一類細胞，包括胚胎干細胞和成體干細胞。干細胞在每次分裂后，子代之一繼續(xù)保持干細胞的特性，另一個子代則分化為相應(yīng)的成熟細胞。如表皮的基底細胞和胃腸道黏膜的隱窩細胞即為典型的成體干細胞。
2.穩(wěn)定細胞 這類細胞在正常情況下不發(fā)生增生，只有在遭受損傷或某種刺激時才表現(xiàn)出較強的增生能力，見于各種腺體或腺樣器官的實質(zhì)細胞，如肝、胰、涎腺、內(nèi)分泌腺、汗腺、皮脂腺及腎小管上皮細胞等。
3.永久性細胞 又稱非分裂細胞。神經(jīng)細胞、骨骼肌細胞以及心肌細胞屬于這類細胞。一般認為，中樞神經(jīng)細胞和神經(jīng)節(jié)細胞均不能再生，一旦受損，則成為永久性缺失，此類細胞受損后基本通過瘢痕修復。
（二）各種組織的再生過程
1.上皮組織的再生 ①鱗狀上皮缺損時，由創(chuàng)緣或基底部的基底細胞分裂增生，向缺損中心遷移，形成單層上皮，以后增生分化為鱗狀上皮。黏膜上皮修復亦如此，新生的上皮細胞由扁平變?yōu)榱⒎剑詈笮纬芍鶢钌掀ぁ＂谙偕掀ぴ偕闆r依損傷的狀態(tài)而異。如腺體的基膜未被破壞，可由殘存細胞分裂補充而完全再生；如腺體結(jié)構(gòu)被完全破壞，則難以完全再生。
2.纖維組織的再生 損傷后局部靜態(tài)的纖維細胞或間葉細胞分化為成纖維細胞，后者再進行分裂增生。幼稚的成纖維細胞胞質(zhì)中含有大量粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核蛋白體，有很強的合成膠原蛋白的能力。當成纖維細胞停止分裂后，開始合成并分泌前膠原蛋白，在細胞周圍形成膠原纖維，細胞逐漸成熟變成長梭形，胞質(zhì)越來越少，核染色越來越深，成為纖維細胞。
3.血管的再生 毛細血管的再生是由血管內(nèi)皮細胞分裂增生，先以出芽的方式形成實心的內(nèi)皮細胞條索，在血流的沖擊下逐漸出現(xiàn)管腔，形成毛細血管，進而彼此吻合構(gòu)成毛細血管網(wǎng)。根據(jù)功能需要，部分毛細血管關(guān)閉、消失；部分管壁逐漸增厚改建為小動脈或小靜脈。大血管斷裂后需手術(shù)吻合，吻合處兩端內(nèi)皮細胞分裂增生，相互連接，恢復原來內(nèi)膜結(jié)構(gòu)。但離斷的肌層不易完全再生，而由結(jié)締組織增生予以連接。
4.神經(jīng)組織的再生 神經(jīng)細胞破壞后不能再生，由神經(jīng)膠質(zhì)細胞及其纖維修復，形成膠質(zhì)瘢痕。神經(jīng)纖維斷離后在神經(jīng)細胞存活的前提下可完全再生，其過程是斷處遠端的神經(jīng)纖維髓鞘及軸突崩解吸收，斷處近端發(fā)生同樣變化。然后兩端神經(jīng)細胞增生，將斷端連接并產(chǎn)生髓磷脂，形成髓鞘，神經(jīng)細胞軸突向遠端髓鞘生長至末梢。此過程需數(shù)月才能完成。若斷端相隔太遠或斷端間有血塊及瘢痕相隔，或因截肢失去遠端，則再生的軸突與增生的結(jié)締組織混雜成團，稱為創(chuàng)傷性神經(jīng)瘤，可引起頑固性疼痛。
二、纖維性修復
組織損傷比較嚴重，累及實質(zhì)細胞和間質(zhì)細胞，并伴有壞死和炎癥反應(yīng)時，常產(chǎn)生纖維性修復。纖維性修復是指由肉芽組織增生，溶解吸收壞死組織，并填補組織缺損，最后肉芽組織逐漸成熟轉(zhuǎn)化為瘢痕組織的過程，又稱為瘢痕性修復。
（一）肉芽組織
肉芽組織（granulation tissue）是由新生的毛細血管和成纖維細胞構(gòu)成的幼稚結(jié)締組織，并伴有炎性細胞浸潤。肉眼觀，肉芽組織呈鮮紅色、顆粒狀、柔軟濕潤，形似新鮮肉芽因而得名。光鏡下，可見大量新生的毛細血管向創(chuàng)面垂直生長，并以小動脈為中心，在其周圍形成袢狀彎曲的毛細血管網(wǎng)。在毛細血管周圍有許多新生的成纖維細胞，并常有大量滲出液及炎細胞（圖1-26）。炎細胞以巨噬細胞、中性粒細胞和淋巴細胞等較常見。巨噬細胞及中性粒細胞能吞噬細菌及組織碎片，還可釋放出各種水解酶以分解壞死組織及纖維素。肉芽組織內(nèi)早期無神經(jīng)纖維，故無痛覺。
圖1-26 肉芽組織（光鏡下）
肉芽組織內(nèi)可見大量新生的毛細血管，在其周圍有許多成纖維細胞，并伴有大量炎細胞浸潤
肉芽組織在損傷修復中具有重要作用：①抗感染，保護創(chuàng)面；②填補傷口及局部組織缺損；③機化或包裹壞死組織、血栓、炎性滲出物及其他異物。
肉芽組織在損傷2～3天內(nèi)即可出現(xiàn)，自下而上或自周圍向中心生長并填補傷口或機化異物。隨著時間的延長，成纖維細胞開始產(chǎn)生越來越多的膠原纖維，同時成纖維細胞逐漸轉(zhuǎn)化為纖維細胞，毛細血管數(shù)量逐漸減少，間質(zhì)水分和炎細胞逐漸減少，肉芽組織成熟為纖維結(jié)締組織，并最終老化形成瘢痕。
（二）瘢痕組織
瘢痕（scar）組織是指肉芽組織經(jīng)改建、成熟所形成的纖維結(jié)締組織。
1.形態(tài)特征 肉眼觀，瘢痕組織呈灰白色、半透明，質(zhì)地堅韌，缺乏彈性。光鏡下，可見大量平行或交錯分布的膠原纖維束，常可形成均質(zhì)、粉紅染的玻璃樣變，纖維細胞及血管稀少（圖1-27）。
圖1-27 瘢痕組織（光鏡下）
瘢痕組織內(nèi)可見大量平行或交錯分布的膠原纖維束
2.對機體的影響
（1）有利方面 ①填補傷口或缺損，保持組織的完整性；②大量膠原纖維使瘢痕組織比肉芽組織的抗拉強度要大，從而使組織、器官保持其堅固性。
（2）不利方面 ①瘢痕組織收縮：當瘢痕組織發(fā)生于關(guān)節(jié)附近時可致關(guān)節(jié)攣縮、功能受限；有腔室的器官可引起管腔狹窄，如胃和十二指腸潰瘍瘢痕收縮可致幽門梗阻。②瘢痕性粘連：在器官之間或器官與體腔壁之間發(fā)生的纖維性粘連常不同程度地影響其功能。③硬化：廣泛的纖維化和玻璃樣變可造成器官硬化。④瘢痕疙瘩：瘢痕組織過度增生并突出于表面可形成瘢痕疙瘩（蟹足腫）。⑤瘢痕膨出：瘢痕組織缺乏彈性，當局部壓力增加時，可使愈合處向外膨出。如心肌梗死灶瘢痕愈合后可形成室壁瘤。
三、創(chuàng)傷愈合
創(chuàng)傷愈合是指機體遭受外力作用，組織出現(xiàn)離斷或缺損后，由再生和纖維性修復的協(xié)同作用而產(chǎn)生的愈合過程。包括各種組織的再生和纖維性修復的復雜組合。
（一）皮膚創(chuàng)傷愈合
1.基本過程 最輕度的創(chuàng)傷僅限于皮膚表皮層，稍嚴重者有皮膚和皮下組織斷裂，并出現(xiàn)傷口；嚴重的創(chuàng)傷可有肌肉、肌腱、神經(jīng)的斷裂及骨折。下面以有傷口的創(chuàng)傷為例，敘述創(chuàng)傷愈合的基本過程。
（1）傷口早期的炎癥反應(yīng) 傷口局部有不同程度的組織壞死和血管斷裂出血，數(shù)小時內(nèi)即可出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，局部紅腫。傷口中的血液和滲出液中的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維素，很快形成血凝塊，干燥后形成痂皮，有保護傷口的作用。
（2）傷口收縮 2～3日后，創(chuàng)緣皮膚向中央收縮，創(chuàng)面縮小。
（3）肉芽組織增生和瘢痕形成 大約從第3天開始，傷口底部及邊緣長出肉芽組織填平傷口。第5～6天起，成纖維細胞產(chǎn)生膠原纖維，隨著膠原纖維越來越多而形成瘢痕。在傷后1個月左右，瘢痕完全形成。
（4）表皮及其他組織再生 創(chuàng)傷發(fā)生24小時以內(nèi)，傷口邊緣的基底細胞即開始增生，并在血凝塊下面向傷口中心移動，形成單層上皮，覆蓋于肉芽組織的表面，當這些細胞彼此相遇時，則停止前進，并增生、分化成為鱗狀上皮。健康的肉芽組織對表皮再生十分重要，因為它可提供上皮再生所需的營養(yǎng)及生長因子。如果肉芽組織長時間不能將傷口填平，并形成瘢痕，則上皮再生將延緩；如果由于異物及感染等刺激導致肉芽組織過度生長，高出皮膚表面，也會阻止表皮再生，因此臨床常需將其切除。若傷口過大（一般認為直徑超過20cm），則再生表皮很難將傷口完全覆蓋，往往需要植皮。皮膚附屬器（毛囊、汗腺及皮脂腺）如遭到完全破壞，則不能完全再生，而出現(xiàn)瘢痕修復。肌腱斷裂后，初期也是瘢痕修復，但隨著功能鍛煉，膠原纖維可以不斷改建并按原來肌腱纖維方向排列，達到完全再生。
2.創(chuàng)傷愈合類型
（1）一期愈合 見于缺損少、創(chuàng)緣整齊、無感染、創(chuàng)面對合嚴密的傷口（如無菌手術(shù)切口），這種傷口中只有少量血凝塊，炎癥反應(yīng)輕，愈合時間短，形成的瘢痕小。表皮再生一般24～48小時即可將傷口覆蓋，肉芽組織在第3天可將傷口填滿，5～7天傷口出現(xiàn)膠原纖維連接，傷口達臨床愈合標準。1個月左右覆蓋傷口的表皮結(jié)構(gòu)已基本正常，抗拉力強度則需要3個月才能達到頂峰。
（2）二期愈合 見于缺損較大、創(chuàng)緣不整齊、哆開或伴有感染的傷口。這種傷口愈合時間長，填補創(chuàng)口所需肉芽組織量多，形成瘢痕大，炎癥反應(yīng)明顯，常影響組織、器官的外形及功能。
（二）骨折愈合
骨的再生能力很強，一般經(jīng)過良好復位后的單純性外傷性骨折幾個月便可痊愈。骨折愈合過程可分為以下幾個階段。
1.血腫形成 骨折后，其斷端及周圍出血，常形成血腫，并出現(xiàn)輕度炎癥反應(yīng)。
2.纖維性骨痂形成 骨折后2～3天，血腫開始被肉芽組織取代并機化，繼而發(fā)生纖維化，形成纖維性骨痂。骨折局部呈梭形腫脹，1周左右，上述增生的肉芽組織及纖維組織進一步分化成透明軟骨。
3.骨性骨痂形成 上述纖維性骨痂逐漸分化出骨母細胞，并形成類骨組織，以后出現(xiàn)鈣鹽沉積，轉(zhuǎn)變?yōu)楣墙M織。纖維性骨痂的軟骨組織可經(jīng)軟骨化骨過程演變?yōu)楣墙M織，至此骨性骨痂形成。
4.骨痂改建 骨性骨痂還需進一步改建成板層骨并重新恢復骨皮質(zhì)和骨髓腔的正常結(jié)構(gòu)，才能實現(xiàn)功能要求。改建是在破骨細胞的骨質(zhì)吸收及成骨細胞的新骨質(zhì)形成的協(xié)調(diào)作用下完成的。
（三）影響創(chuàng)傷愈合的因素
1.全身性因素
（1）年齡 青少年的組織再生能力強，愈合快。老年人則相反，除因其再生能力降低以外，還與血管硬化、血液供應(yīng)減少有關(guān)。
（2）營養(yǎng) 嚴重的蛋白質(zhì)缺乏可導致肉芽組織及膠原形成不足，傷口愈合延緩。維生素C缺乏使前膠原分子難以合成，從而影響膠原纖維的形成。鈣、磷在骨折愈合中起重要作用，二者缺乏使骨折愈合障礙。微量元素鋅的缺乏也會影響創(chuàng)傷的愈合，因此補鋅可促進傷口愈合。
（3）藥物 腎上腺皮質(zhì)激素可抑制炎癥反應(yīng)而不利于清除傷口感染，同時還可抑制肉芽組織生長和膠原合成、加速膠原分解，從而對傷口愈合不利。青霉胺和抗癌藥中的細胞毒作用也可延緩愈合。實踐證明，合理應(yīng)用藥物對于控制感染和促進創(chuàng)傷愈合會起到積極作用，如內(nèi)服或外用（如外敷、熏洗）某些中藥等。
（4）疾病的影響 許多全身性疾病（如糖尿病、心力衰竭、尿毒癥、肝硬化、免疫缺陷病等）均可影響再生與修復過程，從而影響傷口的愈合。
2.局部因素
（1）感染與異物 許多細菌可產(chǎn)生毒素和酶，引起組織壞死、基質(zhì)或膠原溶解、加重局部組織損傷。同時，傷口感染引起的炎性水腫還可增加局部張力，使傷口范圍擴大。此外，傷口中有壞死組織及異物也妨礙愈合并易于感染，故應(yīng)施行清創(chuàng)術(shù)以清除壞死組織、異物及細菌等，以促進愈合、縮小創(chuàng)面，使本來為二期愈合的傷口達到一期愈合。
（2）局部血液循環(huán) 局部血液供應(yīng)良好時再生修復好，從而促進愈合。相反，局部血液循環(huán)不良時（如靜脈曲張、動脈粥樣硬化、傷口包扎過緊等），則可導致傷口愈合延緩。這是由于正常的血液供應(yīng)除保證組織再生所必需的氧和營養(yǎng)物質(zhì)外，還能控制局部感染、促進壞死組織的吸收。采用適當?shù)奈锢懑煼ǎㄈ缂t外線照射、熱敷等）可調(diào)整局部血液循環(huán)，改善營養(yǎng)代謝，促進組織修復。
（3）神經(jīng)支配 正常的神經(jīng)支配對組織再生有一定的作用。如麻風引起的潰瘍不易愈合，是因為神經(jīng)受損造成局部神經(jīng)性營養(yǎng)不良。自主神經(jīng)損傷，使局部血液循環(huán)障礙，對再生的影響更為明顯。
（4）電離輻射 電離輻射可破壞細胞，損傷小血管，抑制組織再生，從而影響創(chuàng)傷的愈合。